HIPERURICEMIA Y SU ROL EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS.
Dra. Zulma Cruz de Trujillo
Dirección de gestión del conocimiento
El ácido úrico (AU) es el resultado del metabolismo final de la oxidación de las purinas en humanos y primates; que se forman principalmente en el hígado.
La hiperuricemia (HU) se presenta como un equilibrio entre la producción y excreción del acido úrico. La excreción es principalmente renal 75% y por vías biliares, páncreas y gastrointestinal en un 25%.
Durante muchos años se lo consideró una sustancia biológicamente inerte, pero posteriormente se encontró que tiene muchas propiedades biológicas que podrían ser perjudiciales para los seres humanos.
La mayoría de los otros mamíferos, excepto los perros dálmatas, puede degradar AU a alantoína a través de la enzima uricasa o urato oxidasa, sustancia que por su mayor solubilidad es fácilmente eliminada por orina y como resultado de esta diferencia, los niveles de urato en suero son aproximadamente 10% de los de los humanos en estas especies (1)
Esta diferencia se debe a que la enzima uricasa se modificó en la evolución (2), el gen que codifica dicha enzima se inactivó en humanos y primates en la época del Mioceno (8 a 20 millones de años atrás), generando una disminución en su actividad. Se sugiere que esta mutación confirió una ventaja de sobrevivencia a los humanos y primates, para permitir mantener la presión arterial en ambientes carentes de sal.
Otra hipótesis es que permitió incrementar la inteligencia a través de propiedades de estimulación cerebral que tendría el AU (3)
El hombre adulto normal, tiene un pool de urato de aproximadamente 1200 mg, que es el doble que en la mujer; esta diferencia estaría explicada por un aumento de la excreción de AU urinaria en la mujer en edad fértil por acción de los estrógenos, que genera disminución del número de trasportadores activos de urato con disminución de su reabsorción tubular y aumento del aclaramiento de urato. En la mujer postmenopáusica la brecha con el hombre disminuye.
En relación con el metabolismo de la fructosa:
Menos conocida es la asociación entre la HU y los azúcares (4), entre ellos es de particular interés la fructosa pues es la única que aumenta el AU por activación de la fructosakinasa hepática. La fosforilación de la fructosa consume ATP, aumenta la carga de purinas intracelulares y deriva en una mayor producción de AU; a diferencia del metabolismo de la glucosa, esta es una vía que no tiene mecanismos reguladores que prevengan la depleción de ATP (5) (fig. 1).
Las ratas alimentadas con fructosa (pero no con cantidades equivalentes de glucosa) desarrollan HU, hipertensión arterial (HTA), cambios estructurales en las arterias renales y rasgos de insulino-resistencia (6); la disminución del AU, ya sea con el uso de alopurinol o con un agente uricosúrico, previene estos cambios (7). Cabe mencionar que los cambios observados en la arteriola aferente de ratas alimentadas con fructosa o mediante la inhibición de la uricasa con ácido oxónico son muy similares. Finalmente, en humanos el consumo de fructosa ha sido asociado con un aumento del AU y de la presión arterial (8). Desde su introducción en los años 70 el jarabe de maíz de alta fructosa (JMAF) ha sido ampliamente usado para endulzar bebidas y alimentos. El JMAF tiene para las empresas ventajas económicas sobre el azúcar tradicional y es posible que la fructosa no cause el mismo nivel de saciedad que la glucosa fomentando el consumo excesivo; hoy es una importante fuente de ingesta de fructosa. En EEUU los adolescentes son la población con más alto consumo de fructosa y el 20% de ellos consume más del 25% de sus calorías como fructosa.
Con la amplia exposición de la población pediátrica a bebidas y alimentos endulzados, mecanismos fructosa-inducidos AU-asociados podrían explicar en parte la epidemia de síndrome metabólico (SM), HTA, obesidad y Enfermedad Renal (ER) (9).
La asociación entre AU e HTA puede ser explicado por la hiperinsulinemia; y por otro lado la asociación entre AU e hiperinsulinemia/insulinorresistencia es bien conocida, aunque los mecanismos implicados son tema de debate.
La hiperinsulinemia a la vez reduce la la depuración renal de AU por lo que algunos sostienen que el AU aumentado podría ser sólo un “mirón inocente”; sin embargo, se ha sugerido que el AU puede causar resistencia a la insulina por efectos sobre el endotelio, el músculo estriado y el tejido adiposo.
Estudios recientes demuestran la asociación entre la ingesta de fructosa, aumento del AU y elevación de la presión arterial en niños y adolescentes (10). La ingesta de fructosa en adultos sanos induce marcadores de SM y aumento de la presión arterial, siendo este aumento bloqueado por el alopurinol (11). Por último, el consumo excesivo de fructosa, que como mencionábamos aumenta el AU, provoca aumento en la síntesis de triglicéridos e insulinoresistencia por mecanismos que involucran un aumento en las células hepáticas de especies reactivas del oxígeno.
Datos epidemiológicos y experimentales demuestran que el AU puede inducir una forma de HTA que luego se independiza de los niveles de este, por lo que las intervenciones deberían ser tempranas, en la niñez y adolescencia.
El consumo excesivo de fructosa en golosinas y bebidas endulzadas en los niños podría ser un blanco para la prevención primordial y primaria de la HTA (12).
Existen evidencias de que el AU puede también jugar un rol patogénico en el desarrollo del SM. Históricamente la HU observada en el SM ha sido atribuida a la hiperinsulinemia, considerando que la insulina reduce la excreción renal del AU (13).
Sin embargo, la HU puede preceder al desarrollo de la hiperinsulinemia - de la obesidad y de la DM (14,15) e incluso puede estar presente en individuos con SM, en ausencia de sobrepeso y de obesidad. En un estudio que analizó la relación entre HU y SM en individuos con índice de masa corporal (IMC) normal se comprobó que sólo el 5,9% de la población con valores menores de 6 mg/dl tuvo SM, mientras que el mismo estuvo presente en el 59% de los casos en los que la uricemia fue de 10 mg/dl o más (16).
En pacientes con DM tipo 1 la hipoinsulinemia endógena, con la consecuente disminución de la reabsorción tubular de AU, explica los niveles bajos de uricemia, y como se ha referido, la hiperglucemia que genera diuresis osmótica pue-
de incrementar la hipouricemia, independientemente del tipo de DM (17).
En pacientes con hiperinsulinemia secundaria a insulinorresistencia, los niveles plasmáticos de AU aumentan por el incremento de su reabsorción a nivel del túbulo proximal renal, esto explica la frecuente asociación entre HU, SM y esteatohepatitis no alcohólica, incluso sin implicancias patogénicas demostradas (18,19). En este sentido se han realizado estudios en modelos animales relacionando el AU con el desarrollo del SM (20) Uno de los mecanismos propuestos está relacionado con el hecho de que la captación de glucosa en el músculo esquelético depende del incremento del flujo vascular mediado por óxido nítrico endotelial, estimulado por insulina (21). La HU desencadena SM en ratas, la indicación de alopurinol a pacientes con SM mejora la disfunción endotelial. Otro mecanismo propuesto está
orientado a los cambios inflamatorios y oxidativos que el AU induce en el adipocito, defecto central de la causa de SM en ratas (21,22).
Finalmente, aunque la asociación frecuente de HU con DM tipo 2 y sus complicaciones, así como con los factores de riesgo aterogénicos agrupados en el SM son claros, el rol del AU en la patogénesis de estas entidades sigue siendo controversial.
La HU se ha asociado con el desarrollo y progresión de la HTA, enfermedad coronaria, infarto, ACV y enfermedad cardiovascular hasta 2.32 veces más que los que no tienen hiperuricemia (23,24,25)
En el estudio SMET, se incluyeron a 210 trabajadores entre docentes y personal administrativo en donde se midieron los factores de riesgo para síndrome metabólico incluyendo la hiperuricemia considerando un valor elevado aquel ácido úrico sérico mayor o igual a 5 mg/dl, y la prevalencia en esta población fue de 26.2%.
Encontramos una diferencia estadísticamente significativa entre ser del sexo masculino y del sexo femenino para la presencia de hiperuricemia (p=0.000), con un OR de 7.0 (IC 95% 3.34-14.6).
Encontramos una diferencia estadísticamente significativa entre ser personal docente y personal administrativo para la presencia de hiperuricemia (p= 0.05)
No encontramos diferencia entre las medias de edad de los que tenían hiperuricemia y los que no tenían hiperuricemia (p= 0.12).
En ese contexto se relacionó también con el importante sobrepeso 39.52% y obesidad en grado 1 a 3, en un 42.4%, con una prevalencia de SM por ATP III fue de 37.8% y por JIS de 36.4%, encontrando diferencias entre ser docente y administrativo siendo más alta en el administrativo con prevalencias de 65.8% versus 31.6% en el docente.
REFERENCIAS:
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